博士生会||文献共享-《Bioorg. Med. Chem. Lett.》报道我校在研发抗植物病毒剂方面的新进展

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【内容】

文献共享第十六期||《Bioorg. Med. Chem. Lett.》报道我校在研发抗病毒剂方面的新进展

烟草花叶病毒（Tobacco mosaic virus, TMV），作为能侵染包括烟草、黄瓜、番茄和许多十字花科植物在内的至少400种植物，全球每年由烟草花叶病毒造成的损失就达10亿美元之多，但却很少有能完全有效防控其侵染的抗病毒剂。因此，研发新颖的、高效的，环境友好的，以及具有独特作用机制的抗病毒剂目前还存在诸多挑战。

 近期国际刊物《Bioorg. Med. Chem. Lett.》发表了我校精细化工研究开发中心宋宝安院士课题组在研发抗植物病毒剂方面的最新研究成果。精细化工研究开发中心2017届毕业博士研究生甘秀海为第一作者。

在前期工作的基础上，作为以天然产物查尔酮为先导的具有抗病毒活性化合物的一部分，作者将5-苯基-1,3,4-噁二唑/噻二唑结构和查尔酮结构相结合，并采用1,2-二溴乙烷作为连接桥，合成了一系列新颖的5-苯基-1,3,4-噁二唑/噻二唑-查尔酮类化合物。在本文中，作者介绍了化合物的合成方法，体外和体内的抗病毒活性，以及初步的构效关系分析。

作者通过文献方法制备5-苯基-1,3,4-噁二唑/噻二唑-2-硫醇3或4。通过Claisen-Schmidt缩合反应合成查尔酮5a-5m，即 p-羟基-苯甲醛和取代的苯乙酮。其中关键中间体6a-6m是根据先前报道的方法获得。5-苯基-1,3,4-恶二唑/噻二唑查尔酮偶联物由5-苯基-1,3,4-噁二唑/噻二唑-2-硫醇3/4和查尔酮6a-6m经硫醚化得到。

首先，作者通过MST方法对目标化合物进行体外抗TMV活性探究。采用商品药利巴韦林和宁南霉素作为阳性对照，通过体外活性测试结果表明，由于大多数目标化合物与TMV CP之间有较好的相互作用，从而使大多数化合物对TMV显示出良好的抗病毒活性。其中，化合物7f（Ar = 4-F-C6H4），7g（Ar = 2,4-二氯-C1H6），7l（Ar =噻吩），8h（Ar = Ph），8l（Ar =噻吩），8m（Ar =呋喃）对TMV CP具有较强的结合能力，其Kd值分别为8.78，5.93，6.15，6.02，5.04和8.89 μM，优于利巴韦林（99.25 μM），先导化合物B（68.58 μM）和D（19.36 μM），与宁南霉素（6.78 μM）相当。通过构效关系研究表明，吸电子基团组可增强化合物与TMV-CP蛋白的结合能力，通过抗病毒活体测试也证明了如下规律: 7f（Ar = 4-F-C6H4，8.78 μM）> 7j（Ar = 4-OCH3-C6H4，119.10 μM）和8f（Ar = 4-F-C6H4，75.62 μM）>8j（4-OCH3 -C6H4，88.58 μM）；而大位阻的芳环类化合物与TMV-CP的结合能力较弱，这也从抗病毒活性的离体测试得到了证实，例如：7l（Ar =噻吩，6.15 μM）> 7h（Ar = Ph，263.10 μM）和8l（Ar =噻吩，5.04 μM）> 8h（Ar = Ph，6.02 μM）。最后，作者通过抗病毒活体测试也得到了相似的结果，见下表：

 作者设计并合成了二十六个新的含5-苯基-1,3,4-噁二唑/噻二唑的查尔酮类化合物。其中化合物7g，7l，8h和8l在体外和体内都表现出优异的抗TMV活性。通过构效关系研究表明，较小的芳环和吸电子基团有利于提高抗病毒活性。此工作为以查尔酮为先导的抗植物病毒剂的研发提供了一定的参考价值。

参考文献：Gan, X. H.; Hu, D. Y.; Chen, Z.; Wang, Y. J.; Song, B. A. Synthesis and antiviral evaluation of novel 1, 3, 4-oxadiazole/thiadiazole-chalcone conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27, 4298-4301.

链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X17308399

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